ENTREVISTA COM A DRA. ROSA ANNA VACCA.
Entrevistadores: Rogério Lima e Gisele Fontes
Tradução: Thiago Holanda
Dra Rosa Anna Vacca é pesquisadora italiana ligada ao Instituto de Biomembranas e Bioenergética italiano. Especialista em bioenergética mitocondrial, seus objetivos científicos de pesquisa têm tido como foco as funções mitocondriais e a sinalização celular que regula as funções mitocondriais em condições fisiopatológicas. Já publicou 35 artigos científicos em revistas internacionais de alto impacto. Dentre estes, os mais recentes tratam da síndrome de Down.
Nos últimos cinco anos, coordenou vários estudos com o objetivo de identificar novos alvos potenciais para disfunções mitocondriais e novos fármacos, incluindo compostos naturais, para a síndrome de Down, e para outras condições genéticas relacionadas à deficiência intelectual, como a síndrome de Rett e a síndrome do X frágil. A Fundação Jerome Lejeune de Paris, financiou parte dessas pesquisas, especialmente as que trataram da síndrome de Down.
Recentemente, publicou uma revisão discutindo o uso de alguns compostos polifenólicos, como EGCG e resveratrol, como potencial ferramentas terapêuticas na prevenção ou no manejo de algumas manifestações clínicas associadas ao déficit de energia mitocondrial na síndrome de Down, bem como em outros comprometimentos relacionados à deficiência intelectual.
Além de tudo isso, Drª Rosa Anna Vacca exerce um duplo papel no que se refere à síndrome de Down, o cientista e mãe do Enrico, um menino de 12 anos com a síndrome.
1. Como e por que você decidiu se dedicar à pesquisa científica sobre a Síndrome de Down?
Quando meu filho Enrico nasceu, há doze anos, com uma trissomia livre do cromossomo 21, um médico tentando me confortar, disse: “ele será uma eterna criança”, ele me disse também “não há cura para a deficiência intelctual na Síndrome de Down, você deve amá-lo como é, sua idade mental será no máximo como uma criança de cerca de 10 anos de idade, comece o mais cedo possível com o treinamento cognitivo”.
Claro que amo muito meu filho e o amei desde o início de sua vida, especialmente por sua grande empatia e capacidade de dar amor. No entanto, as palavras que o médico disse quando ele nasceu, me levaram a buscar saber muito mais sobre esta síndrome. Percebi que apesar da causa genética da Síndrome de Down – SD ser conhecida há mais de cinqüenta anos, a base molecular era quase desconhecida há dez anos atrás. Eram feitas apenas pesquisas genéticas, mas sem estudos funcionais.
Em 2008, comecei a estudar a patogênese da Síndrome de Down no meu campo de atuação, o metabolismo energético mitocondrial, graças a uma doação recebida da Fundação Jerome Lejeune de Paris, com o objetivo de aprofundar as pesquisar sobre a patogênese e buscando possíveis estratégias terapêuticas para o meu filho Enrico e para outras pessoas com a síndrome. Eu acho que dei minha modesta contribuição para o conhecimento da SD com 8 publicações científicas nos últimos 5 anos.
2. Quanto à sua última revisão sobre o uso de polifenóis por pessoas com síndrome de Down, você poderia explicar, em geral, às famílias que têm pessoas com SD e não estão familiarizadas com a pesquisa acadêmica, o quão importante é esse uso?
Demonstrou-se por meio de nossos e de outros estudos de grupos de pesquisa que várias vias celulares, críticas para uma boa função do metabolismo celular e funcional, são prejudicadas na síndrome de Down. Estas incluem vias que regulam as funções mitocondriais, cujas alterações na síndrome de Down causam disfunções mitocondriais com uma diminuição da produção de energia para a célula e com um aumento concomitante da produção de espécies de radicais livres por mitocôndrias danificadas que induzem estresse oxidativo.
É possível prevenir o déficit energético e neutralizar o estresse oxidativo na SD com uma abordagem nutricional e natural. Nós focamos na dieta de polifenóis por causa dos seus benefícios conhecidos para o tratamento de diversas doenças, porque têm baixos efeitos secundários e são seguros para tratamentos de longo prazo. Além disso, estão comercialmente disponíveis como suplementos dietéticos a custos acessíveis.
Os polifenóis das plantas têm uma ação multimodal em várias vias metabólicas alteradas na SD. Eles modulam o metabolismo da homocisteína, protegem contra danos oxidativos no DNA e a peroxidação das proteínas, modulam negativamente o receptor GABA (A) e ativam a neuroplasticidade, regulam a biogênese e as funções mitocondriais e a homeostase redox (estado de oxidação), além de ativar a neurogênese do hipocampo.
3. Nas observações finais desta revisão, a recomendação é que as intervenções de fornecimento de polifenóis devem começar o mais cedo possível, devido à neurodegeneração e ao envelhecimento precoce associados aos processos oxidativos da SD. Hoje, teríamos uma idade ideal para iniciar tais intervenções ?
Nossa hipótese é que os polifenóis de plantas, têm ação multi-alvo em vias metabólicas alteradas na SD, podendo melhorar o comportamento cognitivo em crianças com síndrome de Down e sua saúde geral. Além disso, o uso sistemático da integração de polifenóis poderia prevenir o declínio cognitivo e o envelhecimento precoce em indivíduos adultos com SD.
Para as crianças, esta suplementação deve ser iniciada dentro de um ano de idade e para o sujeito já adulto antes que os sintomas de neurodegeneração possam começar, ou seja, não mais tarde dos 20 – 30 anos. É claro que o tratamento deve ser contínuo com apenas uma curta pausa (se houver), porque eles poderiam reverter a conseqüência do desequilíbrio genético causado pela trissomia do cromossomo 21 que ainda permanecem.
4. Especificamente quanto ao EGCG, existem estudos clínicos com adolescentes com mais de 16 anos com SD, realizados por um grupo de investigadores espanhóis, além do estudo de caso do seu filho, aos 10 anos. Para além destes estudos clínicos, existem vários estudos com ratos modelo. Inúmeras famílias estão interessadas em introduzir EGCG. Em face da pesquisas atuais, quais são as recomendações de segurança em termos de dosagens?
A dosagem segura para a suplementação de EGCG é de 10-15 mg de EGCG por Kg de peso corporal. Em minha experiência a pessoa deve tomar em uma dose na manhã antes do café da manhã. Combinação de EGCG com óleo de peixe contendo ômega-3 melhora a sua biodisponibilidade e eficácia. Além disso, sugiro adicionar a cada 3 ou 4 dias uma suplementação com ácido folínico. O metabolismo do folato já está alterado na SD e o EGCG poderia potencialmente inibir uma enzima desta via
5. É possível obter a dosagem eficaz de EGCG a partir do consumo de chá verde?
Eu não penso assim. Seria necessário beber várias xícaras de chá verde por dia. Entretanto, neste caso, ocorreria o efeito excitatório da cafeína que poderia ser prejudicial.
6. Há vários estudos utilizando o polifenol resveratrol, mas nenhum ainda havia sido realizado em modelos de SD. Você foi a primeira a usá-lo. O que a levou a usá-lo como um componente nutracêutico? Os resultados foram satisfatórios?
Resveratrol, em particular o isômero mais ativo do resveratrol, o TRANS-RESVERATROL, é um dos mais bem estudados polifenois com propriedades pleiotrópicas em vários comprometimentos, mas nunca estudado, antes de mim, na síndrome de Down.
Pode ser encontrado em peles de uvas e outras bagas, incluindo bilberries, cranberries e blueberries. O amendoim e a sua manteiga são outra fonte de alimento que contém resveratrol. No entanto, a quantidade de resveratrol no alimento é muito baixa, por isso é particularmente difícil de obter via dieta, mas relativamente fácil de obter na forma pura, assim o trans-resveratrol representa um candidato ideal para fins nutracêuticos, dado os seus efeitos benéficos em animais e seres humanos, em grande variedade de órgãos e tecidos.
Resveratrol é particularmente interessante na síndrome de Down para seus alvos especiais, um deles é microRNA-155. Trata-se de um microRNA multifuncional típico que regula a expressão de vários genes, sendo muito expresso na síndrome de Down porque é codificado pelo cromossomo 21. Foi demonstrado que os cérebros de pessoas com síndrome de Down produzem miR-155 extra, o que diminui os níveis de SNX27, por sua vez diminuindo os receptores de glutamato de superfície. Isso afeta a aprendizagem, memória e comportamento na síndrome de Down. Além disso, a super expressão de miR-155 diminui o Fator de Transcrição Mitocondrial A (TFAM) e a biogênese mitocondrial e suas funções.
O resveratrol diminui os níveis de miR-155 e isso pode normalizar estas vias na síndrome de Down e também em outros modelos com este comprometimento.
Em nosso estudo, descobrimos que o resveratrol recupera o déficit de atividades da cadeia respiratória mitocondrial, presente também em células neuronais, o que, por sua vez, resgata o déficit de produção de ATP mitocondrial, resgata o déficit de energia celular e aumenta a proliferação de células progenitoras neurais e neurogênese.
Um problema com o resveratrol é a sua baixa biodisponibilidade, mas existem formulações especiais que tornam o resveratrol mais biodisponível e precursores do resveratrol que podem entrar muito rapidamente nas células e são transformados no interior em resveratrol.
7. Voltando aos usos práticos dos resultados da revisão de polifenóis. Além do EGCG você mencionou o uso de resveratrol e hidroxitirosol. É possível obter níveis satisfatórios da dieta ou seria necessário suplementação?
No que diz respeito ao resveratrol, consulte a resposta à pergunta 6. Quanto ao hidroxitirosol, o azeite de oliva contém elevada quantidade deste polifenol, assim, uma dieta rica em azeite de oliva poderia ser útil para a ativação das mitocôndrias e reduzir o estresse oxidativo.
8. Existe algum projeto de pesquisa futuro que você possa compartilhar conosco?
Estou continuando a estudar base molecular para disfunções mitocondriais e estresse oxidativo na síndrome de Down. Além disso, estamos organizando dois ensaios clínicos na primeira infância e com adultos jovens com síndrome de Down com uma combinação de polifenóis e nutracêuticos. Apenas se a sua eficácia for testada e a eficácia de seu resultado for obtida num grande grupo de indivíduos em estudos clínicos específicos, estes polifenóis com o seu uso apropriado, serão disponibilizados para todas as comunidades de síndrome de Down.
Estamos à procura de agências para doações para esses projetos.
Infelizmente pesquisa sobre a síndrome de Down é pouco financiada porque não se acredita em chance de cura, por isso, especialmente no meu país, Itália, para mim é muito difícil ir em frente. Felizmente meu filho Enrico me dá o estímulo para continuar, apesar de tudo e das muitas dificuldades!
Tradução da entrevista com Rosa Anna Vacca:
1. Como e por que você decidiu se dedicar à pesquisa científica sobre a Síndrome de Down?
Quando meu filho Enrico nasceu, há doze anos, com uma trissomia livre do cromossomo 21, um médico tentando me confortar, disse: “ele será uma eterna criança (revisar)”, ele me disse também “não há cura para a deficiência intelctual na Síndrome de Down, você deve amá-lo como é, sua idade mental será no máximo como uma criança de cerca de 10 anos de idade, comece o mais cedo possível com o treinamento cognitivo”.
Claro que amo muito meu filho e o amei desde o início de sua vida, especialmente por sua grande empatia e capacidade de dar amor. No entanto, as palavras que o médico disse quando ele nasceu, me levaram a buscar saber muito mais sobre esta síndrome. Percebi que apesar da causa genética da Síndrome de Down – SD ser conhecida há mais de cinqüenta anos, a base molecular era quase desconhecida há dez anos atrás. Eram feitas apenas pesquisas genéticas, mas sem estudos funcionais.
Em 2008, comecei a estudar a patogênese da Síndrome de Down no meu campo de atuação, o metabolismo energético mitocondrial, graças a uma doação recebida da Fundação Jerome Lejeune de Paris, com o objetivo aprofundar as pesquisar sobre a patogênese e buscando possíveis estratégias terapêuticas para o meu filho Enrico e para outra pessoa com Síndrome de Down. Eu acho que dei minha modesta contribuição para o conhecimento da SD com 8 publicações científicas nos últimos 5 anos.
2. Quanto à sua última revisão sobre o uso de polifenóis em pessoas com síndrome de Down, você poderia explicar, em geral, às famílias que têm pessoas com SD e não estão familiarizados com a pesquisa acadêmica, o quão importante é esse uso?
Demonstrou-se por meio de nossos e de outros estudos de grupos de pesquisa que várias vias celulares, críticas para uma boa função do metabolismo celular e funcional, são prejudicadas na Síndrome de Down. Estas incluem vias que regulam as funções mitocondriais, cujas alterações na Síndrome de Down causam disfunções mitocondriais com uma diminuição da produção de energia para a célula e com um aumento concomitante da produção de espécies de radicais livres por mitocôndrias danificadas que induzem estresse oxidativo.
É possível prevenir o déficit energético e neutralizar o estresse oxidativo na SD com uma abordagem nutricional e natural. Nós focamos na dieta de polifenóis por causa dos seus benefícios conhecidos para o tratamento de diversas doenças, porque têm baixos efeitos secundários e são seguros para tratamentos de longo prazo. Além disso, estão comercialmente disponíveis como suplementos dietéticos a custos acessíveis.
Os polifenóis das plantas têm uma ação multimodal em várias vias metabólicas alteradas na SD. Eles modulam o metabolismo da homocisteína, protegem contra danos oxidativos no DNA e a peroxidação das proteínas, modulam negativamente o receptor GABA (A) e ativam a neuroplasticidade, regulam a biogênese e as funções mitocondriais e a homeostase redox (estado de oxidação), além de ativar a neurogênese do hipocampo.
3. Nas observações finais desta revisão, a recomendação é que as intervenções de fornecimento de polifenóis devem começar o mais cedo possível, devido à neurodegeneração e ao envelhecimento precoce associados aos processos oxidativos da SD. Hoje, teríamos uma idade ideal para iniciar tais intervenções ?
Nossa hipótese é que os polifenóis de plantas, tem ação multi-alvo em vias metabólicas alteradas na SD, podendo melhorar o comportamento cognitivo em crianças com síndrome de Down e sua saúde geral. Além disso, o uso sistemático da integração de polifenóis poderia prevenir o declínio cognitivo e o envelhecimento precoce em indivíduos adultos com SD.
Para as crianças, esta suplementação deve ser iniciada dentro de um ano de idade e para o sujeito já adulto antes que os sintomas de neurodegeneração possam começar, ou seja, não mais tarde dos 20 – 30 anos. É claro que o tratamento deve ser contínuo com apenas uma curta pausa (se houver), porque eles poderiam reverter a conseqüência do desequilíbrio genético causado pela cromossomo 21 trissomia que ainda permanecem.
4. Especificamente no EGCG, existem dois estudos clínicos com adolescentes com mais de 16 anos com DS, realizados por um grupo de investigadores espanhóis, além do estudo de caso do seu filho, aos 10 anos. Para além destes estudos clínicos, existem vários estudos com modelos de rato. Inúmeras famílias estão interessadas em introduzir EGCG. Em face da pesquisa atual, quais são as recomendações de segurança em termos de dosagens?
A dosagem segura para a suplementação de EGCG é de 10-15 mg de EGCG por Kg de peso corporal. Em minha experiência deve tomar em uma dose na manhã antes do café da manhã. Combinação de EGCG com óleo de peixe contendo ômega-3 melhora a sua biodisponibilidade e eficácia. Além disso, sugiro adicionar a cada 3 ou 4 dias uma suplementação com ácido folínico. O metabolismo do folato já está alterado na SP e o EGCG poderia potencialmente inibir uma enzima desta via
5. É possível obter a dosagem eficaz de EGCG a partir do consumo de chá verde?
Eu não penso assim. Seria necessário beber várias xícara de chá verde por dia. Entretanto, neste caso, ocorreria o efeito excitatório da cafeína que poderia ser prejudicial.
6. Há vários estudos usando o polifenol resveratrol, mas nenhum ainda foi realizado em modelos de SD. Este ano, você foi o primeiro a usá-lo. O que levou a usá-lo como um componente nutracêutico? Os resultados foram satisfatórios?
Resveratrol, em particular o isômero mais ativo do resveratrol o TRANS-RESVERATROL é um dos mais bem estudados polifenois com propriedades pleiotrópicas em vários comprometimentos, mas nunca estudado, antes de mim, na síndrome de Down.
Pode ser encontrado em peles de uvas e outras bagas, incluindo bilberries, cranberries e blueberries. O amendoim e a sua manteiga são outra fonte de alimento que contém resveratrol. No entanto, a quantidade de resveratrol no alimento é muito baixa, por isso é particularmente difícil de obter via dieta, mas relativamente fácil de obter na forma pura, assim o trans-resveratrol representa um candidato ideal para fins nutracêuticos, dado os seus efeitos benéficos em animais e seres humanos, em grande variedade de órgãos e tecidos.
Resveratrol é particularmente interessante na síndrome de Down para seus alvos especiais, um deles é microRNA-155. Trata-se de um microRNA multifuncional típico que regula a expressão de vários genes, sendo muito expresso na síndrome de Down porque é codificado pelo cromossomo 21. Foi demonstrado que os cérebros de pessoas com síndrome de Down produzem miR-155 extra, o que diminui os níveis de SNX27, por sua vez diminuindo os receptores de glutamato de superfície. Isso afeta a aprendizagem, memória e comportamento na síndrome de Down. Além disso, a super expressão de miR-155 diminui o Fator de Transcrição Mitocondrial A (TFAM) e a biogênese mitocondrial e suas funções.
O resveratrol diminui os níveis de miR-155 e isso pode normalizar estas vias na síndrome de Down e também em outros modelos com este comprometimento.
Em nosso estudo, descobrimos que o resveratrol recupera o déficit de atividades da cadeia respiratória mitocondrial, presente também em células neuronais, o que, por sua vez, resgata o déficit de produção de ATP mitocondrial, resgata o déficit de energia celular e aumenta a proliferação de células progenitoras neurais e neurogênese.
Um problema com o resveratrol é a sua baixa biodisponibilidade, mas existem formulações especiais que tornam o resveratrol mais biodisponível e precursores do resveratrol que podem entrar muito rapidamente nas células e são transformados no interior em resveratrol.
7. Voltando aos usos práticos dos resultados da revisão de polifenóis. Além do EGCG você mencionou o uso de resveratrol e hidroxitirosol. É possível obter níveis satisfatórios da dieta ou seria necessário suplementação?
No que diz respeito ao resveratrol, consulte a resposta à pergunta 6. Quanto ao hidroxitirosol, o azeite de oliva contém elevada quantidade deste polifenol, assim, uma dieta rica em azeite de oliva poderia ser útil para a ativação das mitocôndrias e reduzir o estresse oxidativo.
8. Existe algum projeto de pesquisa futuro que você possa compartilhar conosco?
Estou continuando a estudar base molecular para disfunções mitocondriais e estresse oxidativo na síndrome de Down. Além disso, estamos organizando dois ensaios clínicos na primeira infância e com adultos jovens com síndrome de Down com uma combinação de polifenóis e nutracêuticos. Apenas se a sua eficácia for testada e a eficácia de seu resultado for obtida num grande grupo de indivíduos em estudos clínicos específicos, estes polifenóis com o seu uso apropriado, serão disponibilizados para todas as comunidades de síndrome de Down.
Estamos à procura de agências para doações para esses projetos.
Infelizmente pesquisa sobre a síndrome de Down é mal financiado porque não acredita-se chance de cura, por isso, especialmente no meu país, Itália, para mim é muito difícil ir em frente. Felizmente meu filho Enrico me dá o estímulo para continuar apesar de tudo e muitas dificuldades!
OBS: Esta é a publicação de que trata a entrevista.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763416305747
Como é necessário pagar para acessar o artigo, Rogério Lima fez um resumo:
A melhora das condições de saúde da população a partir das constantes descobertas da ciência em geral tem ajudado ao aumento da qualidade de vida e consequentemente aumentando o tempo e qualidade de vida das pessoas com Síndrome de Down. Contudo, há necessidade de aprimorar o conhecimento das questões metabólicas que envolvem a síndrome para amenizar as especificidades metabólicas que comprometem o equilíbrio de funcionamento fisiológico e acometem características como o envelhecimento precoce e neurodegeneração. A revisão sobre os efeitos terapêuticos dos polifenóis sobre o metabolismo energético na síndrome de Down que foi publicado pela pesquisadora italiana Dra Rosa Anna Vacca e colaboradores, pavimenta um caminho de intervenção segura e acessível para amenizar tais comprometimentos metabólicos degenerativos. O atraso no desenvolvimento, a deficiência intelectual e a neurodegeneração precoce são grandes sombras que norteiam a vida das famílias com síndrome de Down. O efeito terapêutico dos polifenóis em amenizar este quadro é um dos importantes caminhos que a ciência está trilhando. Os polifenóis possuem efeitos antioxidantes, regulam algumas rotas metabólicas, além de terem capacidade de regulação genética.
Na revisão, o grupo demarca as ações de alguns dos principais polifenóis: resveratrol, epigalocatequina-3-galato (EGCG), hidroxitirosol e curcumin. Todos possuem um grande escopo de ação, mas em pessoas com síndrome de Down seus efeitos terapêuticos se voltam principalmente para atividades antioxidantes e capacidade de regulação da expressão genética direta ou indireta destes compostos pelo desequilibro da presença de um cromossomo 21 a mais. Assim, a revisão em questão aponta os vários efeitos benéficos de seu uso como agentes nutracêuticos. Em especifico, o grupo tem boa parte de sua pesquisa voltada para as mitocôndrias, os centros de produção de energia pelas células. Nelas, que acontecem boa parte do desequilíbrio de produção de radicais livres.
A entrevista concedida pela Dra Rosa nos mostra um pouco mais sobre esta brilhante revisão.
